【連載】mRNA医薬品研究最前線⑤「研究動向まとめ1：心臓病と肥満」
１．mRNAによって心臓の細胞を自己修復させる研究
現在、アストラゼネカ社は心不全などの生命を脅かす心血管疾患を治療できる可能性のある組織の修復及び再生に注目しています。
本研究は、損傷した心筋の修復を補助する血管内皮増殖因子A（VEGF-A）に関する研究に基づいて実施されています。
VEGF-Aとは、身体全体に充分な血液を供給するために極めて重要な役割を担います。前臨床試験ではVEGF-A mRNAの投与により酸素供給が改善され、心不全時の血管再生に有望な効果が得られています。また初期の臨床試験で、安全性やメカニズムの証明も結果が得られています。
心不全におけるVEGF-A mRNA投与は血管形成による組織の保護や再生を目的としています。
心臓発作の折、心筋の損傷を防ぐためVEGF-Aがより多く産生されることが分かっていますが、前臨床試験の結果から、心臓発作後にVEGF-A mRNAをたった1回投与するだけで、充分な量のVEGF-Aが生成され、自然治癒力が高まることがわかりました。
また、リラキシンの生成に関与するリラキシンmRNAの開発も進められています。リラキシンとは、妊娠中に働く天然ホルモンで、血液量や心拍出量を増やす必要性に応じて、女性の循環器系を調整する働きをします。
これまでにリラキシンの遺伝子組換えタンパク質型は、すでに心不全で試験されましたが、予後を改善することはできませんでした。これは、リラキシンの半減期が短く、必要な効果を得るために十分な期間点滴することが現実的でないためだと考えられています。
アストラゼネカとモデルナの共同研究チームは、半減期が長いリラキシンの産生をもたらすmRNAを開発し、組織への曝露時間を長くして、臨床的な利益をもたらすことを期待しています。
複数のmRNAを組み合わせた薬物治療も可能とされていますが、適切な量や組み合わせについては、まだまだ検討の余地がありそうです。
また、製剤面での課題もあります。
2022年4月にオランダのユトレヒト大学医療センターClara Labonia博士らが発表した研究では、脂質ナノ粒子（LNP）製剤を左心室壁に注射することにより、24時間後にmRNAが心臓の細胞に到達していることが分かりました。
しかしながら、最も多くmRNAの転写が見られたのは肝臓と脾臓の細胞であったため、より効率よく心臓組織に製剤を届けるためには、より多くの試験が必要となりそうです。
２．mRNAによりT細胞を作り変え、心不全の原因となる細胞を除去する研究
2022年1月にペンシルバニア大学の研究者らによりmRNA技術とCAR-T療法を組み合わせる試みも報告されています。
mRNAをT細胞に導入させることで線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を持ったCAR-T細胞にin vivoで誘導する試みです。
FAPを認識するCAR部位をコードするmRNAをCD5を標的とするよう設計したLNP中に製剤化して注射することで、マウス体内に抗FAP CAR-T細胞の発現を一時的に増加させ、心機能の回復と繊維芽細胞の発生を最小限に抑えることが可能であることを示しました。
さらに重要なことは1週間後には抗FAP CAR-T細胞はほとんど検出できないレベルまで減少していたことです。なぜなら線維芽細胞の活性化は、正常な創傷治癒過程の一部であり、線維芽細胞を抑制し続けたままだとすると、患者さんが怪我をしたときに安全性が損なわれる可能性があるからです。
mRNAは投与後細胞内に移行した後は細胞内に備わっている代謝メカニズムで自然に分解されるため、タンパク質を一定期間だけ発現するということが可能であり、このような心筋梗塞治療などにも応用されることが期待されます。
現状、CAR-T療法はmRNA治療よりも大規模な製剤インフラと高コストな試薬を必要とすると予測されています。手頃な価格にすることが今後の重要な課題です。
３．肝酵素による肥満治療の可能性に関する研究
2022年4月テキサス大学健康科学センターの研究者たちは、肥満マウスを使用した最新の研究成果を発表しました。
肝酵素を阻害することにより、以下3つの効果を確認することができました。
食欲の低下
脂肪燃焼量の増加
体重の減少
この研究は、肥満治療の突破口となるかもしれません。
阻害剤による肥満治療に及ぼす影響
この研究では「CNOT6L脱アデニル化酵素」と呼ばれる酵素を阻害します。
CNOT6L脱アデニル化酵素は、以下2つのタンパク質の合成に関するmRNAを制御しています。
脳に食物摂取のタイミングを伝えるタンパク質
脂肪組織にエネルギーをより多く消費するよう伝達するタンパク質
研究ではID1という阻害剤を使用し、CNOT6L脱アデニル化酵素活性を阻害することで、マウスの血液内にある各タンパク質の量を増加させました。その結果、12週間後にはマウスの食物摂取量及び体重が30％減少しました。
ID1は、ヒトの肥満治療に重大な影響を与える可能性があります。
例えば、肥満治療による年間医療費の抑制に繋がります。米国疾病対策予防センターによると、米国の成人肥満率は約42％で、今後も上昇し、黒人やヒスパニック系のコミュニティでその割合が高くなると予想されています。2008年、肥満による年間医療費は1470億ドルにものぼっています。
またこの研究は、肥満の関連疾患である2型糖尿病への対策や予防にも繋がる可能性があります。
さらにNicolas Musi医学博士はプレスリリースで「代謝性疾患の治療において、mRNAを標的とすることは、かなり新しい概念です」と述べています。
肥満や体重管理を目的とした薬剤は数多く市販されていますが、そのほとんどは食欲抑制剤や体内の脂肪を分解する機能を阻害するものです。
今回の研究により、mRNAを標的とした治療法への道が開かれ、医薬品として開発することに成功すれば、食欲を減少させながら脂肪を燃焼させるという治療法が可能になります。
４．まとめ
今回は、心臓病と肥満という２つの領域から、mRNAをターゲットとした研究を紹介してきました。
mRNAを使った医療の可能性は広く、さまざまな研究がなされています。次回以降も、さまざまな研究の動向をお伝えしていきます。
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